Wenn Sie das Coronavirus zusammendrücken, zerbricht es?

Von allen Pandemiefragen, die Wissenschaftler beschäftigen, könnte die, die Juan Perilla stellt, zu den seltsamsten gehören: Wenn eine geschrumpfte Hand das Coronavirus drücken würde, würde es zerquetschen oder zerbrechen?

Viren wie HIV neigen dazu, weicher zu sein und wie eine Schaumkugel herunterzurutschen, während diejenigen, die Grippe verursachen, spröder sind und dazu neigen, wie ein Ei zu brechen, sagte Dr. Perilla, ein biophysikalischer Chemiker an der Universität von Delaware in Newark . Er vermutet, dass Coronaviren irgendwo in der Mitte liegen, eine Art taktile Goldlöckchen in der Welt der Infektionskrankheiten.

„Darüber denkt man nie nach, wenn man über Viren spricht“, sagte Dr. Perilla. Aber es ist ein wesentlicher Bestandteil, fügte er hinzu, „zu versuchen zu verstehen, wie ein Virion aneinandergereiht ist“.

Wie viele andere Mikroben sind Viren am besten als krankheitsbeladene Unglückskörnchen bekannt – offensichtliches Wasser für Biologen, die daran interessiert sind, die inneren Mechanismen von Infektionen zu verstehen. Aber in den letzten Jahren haben sich auch Physiker dem Gebiet angeschlossen, die begierig darauf sind, zu entschlüsseln, wie Viren sich selbst zusammenbauen und sich von Ort zu Ort bewegen, obwohl ihnen die meisten Maschinen fehlen, die es Zellen ermöglichen, sich zu replizieren und zu laufen.

Einige Physiker, wie Dr. Perilla, necken die mechanischen Eigenschaften von Viruspartikeln, während andere die Kräfte überwachen, die die Virenteile zusammenbringen oder sie auseinander reißen. Einige nutzen sogar die Physik, um die nächste Generation von Covid-19-Behandlungen zu entwickeln, sei es durch die Störung der Kräfte, die Viren in menschlichen Zellen zusammensetzen, oder durch die Entwicklung einer Reihe von selbstreplizierenden Impfstoffen.

„Sobald Sie verstehen, wie etwas funktioniert, können Sie verstehen, wie man es sabotiert“, sagte Jodi Hadden-Perilla, eine biophysikalische Chemikerin an der University of Delaware. (Dr. Perilla und Dr. Hadden-Perilla, ein Ehepaar, sind professionelle Mitarbeiter.)

Physik und Virologie sind heute so akademisch miteinander verflochten, dass ihre Vereinigung einen formellen Namen erhalten hat: Virusphysik (oder für manche physikalische Virologie). Und die Daten, die seine Pioniere produzieren, können Folgen weit über die mikrobielle Welt hinaus haben.

„Am Ende des Tages“, sagte LaNell Williams, Virologe und Physiker an der Harvard University, „versuchen wir herauszufinden, was Physikviren bereits wissen.“

Einfach komplex

Viren sind sowohl absurd einfach als auch schwindelerregend komplex. Viele bestehen aus kaum mehr als einem Gewirr genetischen Materials, das in eine Proteinhülle gestopft ist – nicht einmal genug für einige Wissenschaftler, um sie als lebendig zu betrachten. Sie sind vollständig abhängig von der inneren Funktionsweise der Zellen und können ohne die Hilfe der Lebensformen, die sie infizieren, nicht mehr aus sich machen.

Und doch können grundlegende virale Komponenten unter den richtigen Bedingungen das erreichen, was viele natürliche Phänomene nicht können: einen Prozess namens Selbstorganisation, bei dem ihre Teile zu sauberen, strukturierten Partikeln kombiniert werden, ohne dass äußere Kräfte sie lenken, wie Kuchenzutaten, die sich in Teig vermischen oder Schneeflocken, die spontan aus zimmerwarmem Wasser sprießen.

Es ist eine verlockende Frage, sagte Frau Williams: „Warum bilden sich geordnete Dinge ohne Hilfe?“

Wissenschaftler können diesen mysteriösen Prozess in Laborreagenzgläsern nachstellen. Sie wirbeln Haufen von genetischem Material und Proteinen in einer salzigen chemischen Suppe zusammen und sehen zu, wie die Viren ausbrechen. „Es ist bemerkenswert“, sagte Vinothan Manoharan, Biophysiker und Ingenieur an der Harvard University und Beraterin von Frau Williams. „Diese Stücke kommen spontan zusammen, ohne aktives Eingreifen: Es passiert einfach.“

Bill Gelbart, ein Physikochemiker, der zum Virologen an der University of California in Los Angeles wurde, sagte, dass es diese erstaunliche Baubarkeit war, die ihn vor 20 Jahren zu Viren führte – ein unerwarteter Übergang in der Mitte seiner Karriere. Andere Krankheiten wie Krebs konnten nicht in ihre Grundbestandteile zerlegt und nach Belieben zusammengesetzt oder zerlegt werden. Selbst Bakterien, einige der einfachsten und am besten verstandenen Lebensformen, können sich nicht neu bilden, wenn sie einmal auseinandergerissen wurden.

Viren sind anders. „Ich war sehr fasziniert von der Idee, dass ein infektiöses Viruspartikel aus gereinigten Komponenten von Grund auf neu hergestellt werden kann“, sagte Dr. Gelbart. „Ich glaube, der Dr. Frankenstein in mir hat mich besiegt. Ich dachte: ‚Das muss ich machen.’“

Derselbe Wunsch hat Dutzende von Virusphysik-Laboren auf der ganzen Welt gegründet (von denen einige Dr. Gelbart als Inspiration zitieren). Das Labor von Dr. Manoharan ist eines, das sich auf den Zusammenbau von Bakteriophagen konzentriert, Viren, die ausschließlich Bakterien infizieren.

Das Coronavirus enthüllt

Wissenschaftler auf der ganzen Welt haben detaillierte Bilder des Coronavirus aufgenommen.

Die statischen Bilder und Diagramme in Lehrbüchern werden Viren nicht gerecht, sagte Dr. Manoharan. Sie neigen dazu, sich auf die Produkte der Virusassemblierung zu konzentrieren. Aber die Teile innerhalb von Viren – die Genome und Proteine ​​– beginnen als dynamisches Durcheinander, und die chaotischen Bewegungen sind ein Hindernis für jedes Virus, das sich selbst organisieren könnte. Außerdem müssen sich ihre Komponenten finden, ohne die Ladung der Zelle mit ihrer eigenen zu verwechseln.

Im Großen und Ganzen haben Forscher noch keine Antworten darauf, wie Viren dieses Verpackungsproblem lösen. Der Prozess ist besonders komplex für Coronaviren, die einige der größten bekannten RNA-basierten Genome besitzen, die der Wissenschaft bekannt sind. (RNA ist ein Cousin der DNA, die das menschliche Genom codiert.)

Aber Wissenschaftler haben bereits Wege gefunden, den Montageprozess des Coronavirus auszuspionieren und beginnen, ihn für sich selbst zu replizieren.

Ein fester Druck

Eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von epithelialem Nasengewebe, das mit Coronavirus infiziert ist. Kredit… Andreas Paul Leonhard

Ein entscheidender früher Schritt bei der Konstruktion des Coronavirus wird von einem Protein namens Nukleokapsid ausgeführt, das die RNA des Virus in eine feste Konformation bringt und sie an Ort und Stelle hält, damit sie leichter verpackt werden kann

Jasmine Cubuk, Biochemikerin und Biophysikerin an der Washington University in St. Louis, verwendet eine Mikroskopietechnik namens Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer oder FRET, um diese molekularen Tangos in Echtzeit zu überwachen. In einer Studie, die noch nicht in einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht wurde, zeigten Frau Cubuk und ihre Kollegen, dass Nukleokapside wackelig sind, was ihnen helfen könnte, sich auf der Suche nach ihren viralen RNA-Partnern um eine Wirtszelle zu winden.

Frau Cubuk verglich die Flexibilität von Nukleokapsiden mit dem Fliegenwurf, bei dem die Nachgiebigkeit der ausgeworfenen Schnur zu einem „größeren Fangradius“ führt und es einfacher macht, das Ziel zu fangen.

Sobald sich Nukleokapsid und RNA zusammengeschlossen haben, schließen sie sich von den umgebenden Molekülen ab, wie Ölklumpen, die sich aus einer Salatvinaigrette lösen, fanden Frau Cubuk und ihre Kollegen heraus. Diese Bewegungen scheinen konzentrierte Taschen mit viralem Material zu erzeugen und könnten helfen zu erklären, wie das riesige Genom des Coronavirus „in etwas so Winziges verpackt wird“, sagte Frau Cubuk.

Schlechte Nachrichten in Protein verpackt: Im Inneren des Coronavirus-Genoms

Das Virus injiziert einen winzigen, aber bemerkenswert komplexen RNA-Strang in infizierte Zellen.

An der University of California, Riverside, hat ein Team unter der Leitung der Physikerin Roya Zandi seine Linse auf den nächsten Schritt des Prozesses gerichtet: das Bündeln des neu kondensierten Genoms des Virus in seiner fettigen, zerbrechlichen äußeren Hülle, der sogenannten Hülle. Um dies zu erreichen, muss das Virus einige der fettigen Membranen seiner Wirtszelle stehlen und gleichzeitig eigene Proteine ​​vernetzen. Dr. Zandi und ihre Kollegen testen mithilfe von Computermodellen und Simulationen, wie menschliche und virale Inhaltsstoffe zusammenkommen.

Ein Punkt der Faszination, sagte sie, ist, wie das Virus seine äußere Verpackung dazu zwingt, sich um es herum zu krümmen, wodurch der Erreger in eine komplizierte, mit Stacheln besetzte Kugel verwandelt wird. „Die Membran muss sich ziemlich stark um ein so großes Genom biegen“, sagte sie. „Welche Wechselwirkungen zwischen Proteinen können das hervorrufen?“

Das in diesen Experimenten enthaltene Wissen kann Wissenschaftler nicht nur lehren, wie man Viren herstellt, sondern auch, wie man sie zerstört.

Einen Virus brechen

Jahrzehntelange Arbeit hat erneut bestätigt, dass der Virus-Montageprozess außerordentlich unbeständig ist. Wenn Sie eine Variable optimieren, fällt die gesamte Vorrichtung auseinander oder bildet sich nie.

Diese Gebrechlichkeit ist genau das, worauf viele Forscher zählen. Adam Zlotnick, ein Biophysiker an der Indiana University Bloomington, ist darauf spezialisiert, die Ansammlung von Viren zu stören. Eine offensichtliche Strategie, sagte er, wäre die Einführung eines Medikaments oder einer anderen Behandlung, um die Bildung neuer Viren zu verlangsamen oder zu stoppen. Aber er und seine Kollegen haben festgestellt, dass der Einsatz von Medikamenten zur Beschleunigung des Prozesses auch katastrophal sein kann. Unfähig, sich in die richtige Konfiguration zu winden oder anfängliche Fehler zu korrigieren, könnten die Teile des Virus unsachgemäß zusammenkleben und Fehler auf Fehler schichten, bis die gesamte Struktur missgebildet ist.

„Wenn Sie es ein bisschen schneller machen, ist das schlecht, Sie bekommen mehr Viren“, sagte Dr. Zlotnick, der die Beschleunigung mit dem Chaos verglich, das entstehen könnte, wenn sich ein Fließband zu schnell bewegt. „Aber viel schneller? Es wird vermasseln und fehlerhafte Partikel erzeugen.“

Dr. Zlotnick hat einen Großteil seiner Karriere mit der Arbeit am Hepatitis-B-Virus verbracht und an der Entwicklung von Medikamenten mitgewirkt, die den Zusammenbau des Erregers vereiteln können, von denen sich einige derzeit in klinischen Studien befinden. Obwohl das Coronavirus ein ganz anderes Tier ist, könnte es eines Tages für dieselbe allgemeine Strategie anfällig sein, sagte Dr. Zlotnick.

Andere Forscher haben einen weiteren Schritt in der Virusentwicklungspipeline im Auge: die Generierung von Virusgenen, bevor sie in ihre Proteinkapseln verpackt werden. CarlosBustamante, Biophysiker an der University of California, Berkeley, will ein Protein namens Polymerase sabotieren, das das Genom des Coronavirus kopiert.

Die Polymerase zoomt über einen RNA-Abschnitt und repliziert ihn Buchstabe für Buchstabe, ein Prozess, der eine enge Verbindung zwischen den Molekülen und genügend Kraft erfordert, um das Protein voranzutreiben. Diese Kraft kann mit einer winzigen „optischen Pinzette“ gemessen werden – einem Laser, der sich mit einer mikroskopisch kleinen Glasperle an einem Ende der Polymerase festhakt und in die Richtung zieht, die dem Pfad des Proteins entgegengesetzt ist. „Wir spielen Tauziehen“, sagte Dr. Bustamante. „Jedes Mal, wenn es sich bewegt, muss es uns ziehen.“

Die Hoffnung, sagte er, sei es, den Zug gut genug zu verstehen, um ein Medikament zu entwickeln, das den RNA-Kopierprozess blockiert.

In Delaware untersuchen Dr. Perilla und Dr. Hadden-Perilla einen Moment noch früher im Prozess, wenn das Coronavirus in eine menschliche Zelle eindringt und ihr Genom entwirrt. Dadurch wird das Virus von einem robusten infektiösen Partikel, das sich durch die Luft bewegen und Immunzellen ausweichen muss, in eine nackte und verletzliche Vorlage verwandelt, die sich zur Bewertung abwickelt. Das Coronavirus „ist ein Gestaltwandler“, sagte Dr. Hadden-Perilla. Aber Wissenschaftler verstehen nicht ganz, wie das Virus erkennen kann, wann es Zeit ist, sich zu entkleiden.

Dr. Perilla sagte, er vermute, dass irgendeine Art von Signal in menschlichen Zellen dazu führen könnte, dass die Hülle des Virus aufspringt und seine RNA freisetzt. Das sei beim Ebola-Virus der Fall, sagte er: „Es will sich öffnen.“ Das Stoppen dieses Prozesses könnte entscheidend sein, um eine Infektion zu stoppen, bevor sie außer Kontrolle gerät.

Ein viraler Impfstoff

In seinem Labor in Los Angeles geht Dr. Gelbart ein eigenes Bauprojekt an: den nächsten großen Coronavirus-Impfstoff.

Sein Impfstoff, der in Zusammenarbeit mit dem Virologen Otto Yang entwickelt wurde, enthält zwei Hauptbestandteile, die beide von ultraeinfachen Viren inspiriert sind, die nur aus RNA und Protein bestehen. Die erste ist eine leere Proteinhülle, die von einem harmlosen Pflanzenvirus stammt und mit vorgefertigten Coronavirus-Spike-Proteinen gespickt ist. Dieses virusähnliche Partikel ist gewissermaßen eine Karikatur des Coronavirus. Es ist an sich nicht ansteckend, kann aber dem Immunsystem beibringen, das eigentliche Virus zu erkennen und abzuwehren, sollte es versuchen, in den Körper einzudringen.

Der Impfstoff des Gelbart-Teams enthält auch eine zweite Virushülle ohne Spikes, die RNA enthält, die menschliche Zellen anweisen kann, eine zweite Welle von Coronavirus-Proteinen zu produzieren.

Schrote, die von den Firmen Pfizer-BioNTech und Moderna entwickelt wurden, verwenden eine ähnliche Technologie und finden bereits ihren Weg in Waffen auf der ganzen Welt. Aber die RNA in diesen Impfstoffen ist zerbrechlich und kann nur ein paar Tage nach der Injektion bestehen bleiben, was den Zeitraum begrenzt, in dem das Immunsystem dem Spike-Protein des Coronavirus ausgesetzt ist.

Um die Verweildauer der RNA im Körper zu verlängern, wird der Impfstoff der nächsten Generation von Dr. Gelbart mit einem weiteren Molekül verpackt, um das genetische Material ein paar Mal zu kopieren, in der Hoffnung, dass der Körper sein Gedächtnis an das Coronavirus sowohl stärkt als auch verlängert. Frühe Experimente im Labor deuten darauf hin, dass der Impfstoff des Teams, der noch in den Kinderschuhen steckt, eine stärkere Reaktion bestimmter Immunzellen hervorzurufen scheint. Es würde kein infektiöses Virus produziert, sondern nur eine lange Lektion, aus der Immunzellen lernen könnten.

Im Mittelpunkt der Idee seines Teams steht der Einfallsreichtum von Viren, die bereits erfolgreich darin waren, unbeschadet in ihre Wirte einzudringen und ihren Inhalt an die Zellen abzugeben. Dieser Prozess, sagte Dr. Gelbart, muss nicht viel geändert werden, um eine sichere und nachhaltige Option zur Abwehr zukünftiger Krankheiten zu werden.

„Wir lernen aus dem Virus“, sagte er. „Wie man RNA schützt und dorthin bringt, wo man sie haben möchte.“

Für ihn und andere auf diesem Gebiet ist die Einfachheit von Viren die Quelle ihrer Anziehungskraft und ihrer Stärke – eine Stärke, die die Menschheit noch nicht vollständig erreicht hat.

„Zellen wollen sie töten, Gesellschaften wollen sie töten“, sagte Dr. Perilla von der University of Delaware. „Und doch überleben sie.“

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