Nach 40 Jahren Bemühungen ist es Forschern endlich gelungen, eine der häufigsten krebserregenden genetischen Mutationen im menschlichen Körper auszuschalten. Der Befund verspricht eine Verbesserung der Behandlung von Tausenden von Patienten mit Lungen- und Darmkrebs und könnte den Weg zu einer neuen Generation von Medikamenten für Krebserkrankungen weisen, die einer Behandlung widerstehen.
Der Befund hat bereits zu einem neuen Medikament, Sotorasib, des Arzneimittelherstellers Amgen geführt. Andere Firmen sind mit ihren eigenen Versionen dicht dahinter.
Amgen testete sein Medikament an Patienten mit der häufigsten Art von Lungenkrebs, dem sogenannten nicht-kleinzelligen Krebs. Die Krankheit wird jährlich bei 228.000 Amerikanern diagnostiziert, und für die meisten Patienten im fortgeschrittenen Stadium gibt es keine Heilung.
Das neue Medikament greift eine krebserregende Mutation namens KRAS G12C an, die bei 13 Prozent dieser Patienten auftritt, von denen fast alle aktuelle oder ehemalige Raucher sind. Sotorasib ließ den Krebs bei Patienten mit der Mutation deutlich schrumpfen, berichtete Amgen letzte Woche auf der Weltkonferenz für Lungenkrebs.
Im Durchschnitt hörten die Tumore bei den Patienten sieben Monate lang auf zu wachsen. Bei drei von 126 Patienten scheint das Medikament den Krebs zumindest bisher vollständig zum Verschwinden gebracht zu haben, obwohl Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit und Müdigkeit auftraten.
Es ist bereits Routine, Lungenkrebspatienten auf die Mutation zu testen, weil sie oft gegen andere Medikamente resistent sind, sagte Dr. John Minna, Lungenkrebsspezialist am Southwestern Medical Center der Universität von Texas in Dallas.
Amgens Medikament ist nicht so drastisch wirksam wie einige neue Krebsmedikamente, sagte Dr. Bruce Johnson, Chief Clinical Research Officer am Dana-Farber Cancer Institute in Boston. Aber in Kombination mit anderen Medikamenten, die auf bestimmte Mutationen abzielen, können sie bei vielen Patienten den Krankheitsverlauf verändern, fügte er hinzu.
Zum Beispiel schienen Medikamente, die auf bestimmte Mutationen bei Melanompatienten abzielen, zunächst wenig beeindruckend, aber wenn sie mit anderen Medikamenten kombiniert wurden, veränderten sie schließlich die Aussichten für Patienten mit dieser tödlichen Krankheit.
„Je mehr ich mir das ansah, desto optimistischer wurde ich“, sagte Dr. Johnson über die neuen Daten von Amgen.
Während die KRAS-G12C-Mutation am häufigsten bei Lungenkrebs auftritt, tritt sie auch bei anderen Krebsarten auf, insbesondere bei Darmkrebs, wo sie in bis zu 3 Prozent der Tumore gefunden wird, und insbesondere bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Neunzig Prozent dieser Patienten tragen die Mutation.
Wie der Ausschalter entdeckt wurde, ist die Geschichte des Zufalls und der Beharrlichkeit eines akademischen Chemikers, der das scheinbar Unmögliche geschafft hat.
Im Jahr 2008 beschloss der Chemiker Kevan Shokat, Professor an der University of California in San Francisco, sich auf das mutierte Gen zu konzentrieren. Es war 30 Jahre zuvor bei Ratten mit Sarkomen entdeckt worden, einer Krebsart, die in Knochen und Weichteilen beginnt.
Forscher fanden die Mutation in menschlichen Tumorzellen und stellten dann fest, dass es sich bei vielen Arten von Krebs um eines der am häufigsten mutierten Gene handelt. Verschiedene Krebsarten gehen in der Regel auf unterschiedliche Mutationen im KRAS-Gen und dem Protein zurück, für das es kodiert. Die G12C-Mutation tritt hauptsächlich bei Lungenkrebs auf.
Die Suche nach Medikamenten zur Blockierung zuvor entdeckter krebserregender Mutationen war immer unkompliziert: Die Forscher mussten ein Molekül finden, das an das mutierte Protein bindet und dessen Funktion stoppen kann. Diese Strategie funktionierte bei sogenannten Kinase-Inhibitoren, die ebenfalls ein durch Genmutationen entstandenes Protein blockieren. Derzeit sind 50 zugelassene Kinase-Inhibitoren auf dem Markt.
KRAS war anders. Das Gen steuert die Produktion eines Proteins, das sich normalerweise tausendmal pro Sekunde beugt und entspannt, als ob es keuchen würde. In einer Position signalisiert das Protein den Zellen zu wachsen; im anderen stoppt es das Wachstum. Bei der KRAS-Mutation bleibt das Protein meist in einer „An“-Position und die Zellen werden ständig zum Wachstum gezwungen.
Die Standardlösung wäre ein Medikament, das das mutierte Protein in der „Aus“-Position hält. Aber das schien unmöglich. Das Protein ist groß und kugelförmig und hat keine tiefen Taschen oder Spalten auf seiner Oberfläche, in die ein Medikament eindringen könnte. Es war, als würde man versuchen, einen Keil in eine Kugel aus festem Eis zu treiben.
„Unsere medizinischen Chemiker bezeichneten es als Todesstern“, sagte Dr. David Reese, Executive Vice President für Forschung und Entwicklung bei Amgen. „Es war so glatt.“
Also begannen Dr. Shokat und seine Kollegen mit der Suche nach einem Molekül, das den Zweck erfüllen könnte. Fünf Jahre später, nach dem Screening von 500 Molekülen, fanden sie eines und entdeckten, warum es funktionierte.
Ihr Medikament hielt das Protein stabil und machte einen Spalt auf seiner Oberfläche sichtbar. „Wir haben diese Tasche noch nie zuvor gesehen“, sagte Dr. Shokat. Das Protein biegt und entspannt sich normalerweise so schnell, dass die schmale Rille fast nicht zu sehen war.
Es gab noch mehr gute Nachrichten. Das Medikament heftete sich an Cystein, eine Aminosäure, die nur wegen der KRAS-Mutation in der Furche vorkommt. Das Medikament wirkte nur gegen das mutierte Protein und damit nur gegen Krebszellen.
„Es ist wirklich spezifisch“, sagte Dr. Shokat. „Das ist das Erstaunliche.“ Seine Ergebnisse veröffentlichte er 2013 und sorgte damit für Aufsehen in der Branche.
Dr. Reese von Amgen sagte, dass die Daten „uns den Beweis lieferten, dass wir dies tatsächlich tun könnten“ und dass „sie viele der Zweifler zum Schweigen brachten“.
Auch Dr. Shokat begann mit der Arbeit an einem Medikament, das nun von Johnson and Johnson entwickelt wird. Mindestens acht Unternehmen haben ihre eigenen KRAS-Hemmer in klinischen Studien.
Lungenkrebs ist nur der Anfang, sagte Dr. Shokat. Die nächste Herausforderung ist Bauchspeicheldrüsenkrebs, eine der tödlichsten Arten: „KRAS ist die charakteristische Mutation für Bauchspeicheldrüsenkrebs“, fügte er hinzu.
Die meisten Patienten haben die Mutation, und obwohl sie die Behandlung der Krankheit sehr schwierig macht, kann sie den Krebs jetzt auch besonders anfällig machen. Forscher haben bereits Medikamente gefunden, die vielversprechend erscheinen.
